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2025年5月19日，視覺(jué)健康全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院陳蔚教授、周猛研究員和中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所杜媛媛研究員團(tuán)隊(duì)合作在Genome Medicine雜志在線發(fā)表了題為“Spatiotemporal single-cell analysis elucidates the cellular and molecular dynamics of human cornea aging”的研究論文。該研究將單細(xì)胞測(cè)序（scRNA-seq）和單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)（scStereo-seq）相結(jié)合，首次構(gòu)建了人類全角膜衰老的高精度時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了角膜細(xì)胞異質(zhì)性、干細(xì)胞動(dòng)態(tài)及代謝功能隨年齡演變的細(xì)胞和分子機(jī)制，為角膜穩(wěn)態(tài)調(diào)控、衰老相關(guān)疾病機(jī)制及再生醫(yī)學(xué)研究提供了重要理論依據(jù)。

研究背景

角膜是人體中一個(gè)獨(dú)特且高度有序的透明組織，其細(xì)胞機(jī)制的精確協(xié)調(diào)對(duì)于維持角膜的透明度和視覺(jué)功能至關(guān)重要。然而，隨著年齡的增長(zhǎng)，角膜的細(xì)胞組成、空間結(jié)構(gòu)以及分子特征的系統(tǒng)性變化尚未被充分解析，這在一定程度上限制了對(duì)角膜衰老及相關(guān)疾病的理解和精準(zhǔn)干預(yù)治療策略的開(kāi)發(fā)。研究團(tuán)隊(duì)收集了 8例年齡在 33-88 歲之間的人類供體角膜樣本，結(jié)合 scRNA-seq、scStereo-seq、免疫熒光染色和蛋白印跡等技術(shù)，首次繪制了跨年齡維度的全角膜單細(xì)胞時(shí)空?qǐng)D譜，揭示了角膜衰老的分子特征與細(xì)胞演化規(guī)律。

原文Figure 1. Spatiotemporal transcriptomic and cell-type atlas of the human cornea.

主要發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)新

1. 角膜緣干細(xì)胞（LSCs）亞群動(dòng)態(tài)與衰老調(diào)控：研究鑒定了靜息態(tài)（QLSCs）與激活態(tài)（ALSCs）LSCs亞群，發(fā)現(xiàn)QLSCs比例隨年齡增長(zhǎng)顯著減少，導(dǎo)致角膜修復(fù)能力衰退。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HIF1α+QLSCs亞群通過(guò)增強(qiáng)血管內(nèi)皮遷移相關(guān)通路，在維持角膜無(wú)血管微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為抑制病理性角膜新生血管提供了潛在靶點(diǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)了3個(gè)ALSCs新亞群，其中 SLC6A6?ALSCs 在老年樣本中比例逆勢(shì)升高，為老化干細(xì)胞補(bǔ)償機(jī)制提供分子坐標(biāo)。

原文Figure 2. Spatiotemporal changes in limbal stem cells (LSCs) during corneal aging.

2. 角膜上皮基底細(xì)胞“時(shí)空向心遷移”模式：既往研究對(duì)上皮細(xì)胞的“向心性遷移”已有充分的詮釋。該研究進(jìn)一步提出“時(shí)空向心遷移”理論，揭示角膜上皮基底細(xì)胞隨年齡從角膜周邊向中央遷移的動(dòng)態(tài)規(guī)律，并發(fā)現(xiàn)NTRK2+基底細(xì)胞亞群在老年角膜中央的富集及其與THBS1的協(xié)同作用。該發(fā)現(xiàn)為理解角膜上皮的衰老以及為角膜上皮再生障礙的治療策略指明方向。  

原文Figure 4. Diversity and spatial location of corneal basal cells during aging.

3. 角膜內(nèi)皮代謝空間異質(zhì)性與衰老關(guān)聯(lián)：研究發(fā)現(xiàn)周邊內(nèi)皮細(xì)胞的氧化磷酸化及離子泵（Na?/K??ATPase）轉(zhuǎn)運(yùn)活性顯著高于中央?yún)^(qū)域，但差異梯度隨年齡縮小，提示老年內(nèi)皮功能補(bǔ)償空間受限，靶向內(nèi)皮代謝可能成為延緩角膜衰老的新途徑。

原文Figure 6. spatial-molecular and functional heterogeneity of corneal endothelial cells.

總結(jié)

該研究利用單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，成功構(gòu)建了首個(gè)涵蓋全年齡維度的人類角膜單細(xì)胞時(shí)空?qǐng)D譜。這一突破性研究不僅詳細(xì)描繪了角膜細(xì)胞的異質(zhì)性、干細(xì)胞亞群的動(dòng)態(tài)變化以及代謝功能隨年齡演化的規(guī)律，還為角膜穩(wěn)態(tài)調(diào)控、衰老相關(guān)疾病機(jī)制及再生醫(yī)學(xué)研究提供了重要的理論支持。這些發(fā)現(xiàn)為未來(lái)針對(duì)角膜衰老及相關(guān)疾病的精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了新的視角和潛在靶點(diǎn)。

作者與基金信息

● 通訊作者: 陳蔚（二級(jí)教授、主任醫(yī)師、博導(dǎo)，國(guó)務(wù)院特殊津貼專家）、周猛（研究員、博導(dǎo)）、杜媛媛（研究員、博導(dǎo)）。

● 第一作者：姜丹醫(yī)師、李柯博士、孫一寧博士。

● 基金支持： 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2019YFC0840708）、浙江省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2024C03206）等。

期刊簡(jiǎn)介 | Genome Medicine

Genome Medicine 聚焦將遺傳學(xué)、基因組學(xué)與多組學(xué)成果轉(zhuǎn)化到疾病診斷、治療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐，致力于連接基礎(chǔ)科研與臨床應(yīng)用兩大領(lǐng)域，被譽(yù)為“基因組醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的橋梁期刊”是轉(zhuǎn)化基因組學(xué)/精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向引用率最高的開(kāi)放獲取期刊之一。

最新影響因子：2023 年 Impact Factor (IF) 10.4，5 年 IF 12.6； Q1 Top 5%。

年發(fā)文量：2023 年共發(fā)表論文 109 篇（含 Original Research、Review 等）。

國(guó)內(nèi)分區(qū)：中科院 1 區(qū)、遺傳學(xué) 1 區(qū)；領(lǐng)域 Top 期刊。

通訊作者簡(jiǎn)介：

陳  蔚 二級(jí)教授，主任醫(yī)師，博導(dǎo)，國(guó)務(wù)院特殊津貼專家。現(xiàn)任溫州醫(yī)科大學(xué)眼視光科技創(chuàng)新平臺(tái)聯(lián)合中心主任、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院副院長(zhǎng)、博鰲超級(jí)醫(yī)院眼科中心主任，國(guó)際淚膜和眼表學(xué)會(huì)（TFOS）中國(guó)分會(huì)主席，亞洲干眼學(xué)會(huì)創(chuàng)始理事。獲 第六屆“國(guó)之名醫(yī)”、浙江省萬(wàn)人計(jì)劃領(lǐng)軍人才等榮譽(yù)。主持國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃及國(guó)自然基金項(xiàng)目6項(xiàng)，以第一和通訊作者在Nature Communications, Genome Medicine, NPJ Digital Medicine, Advanced Functional Materials, The Ocular Surface, Cell Reports Medicine, Mucosal Immunolohy, AJO和IOVS等發(fā)表SCI文章百余篇，獲授權(quán)中日美等國(guó)發(fā)明專利 21 項(xiàng)，獲浙江省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。在博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)開(kāi)展特許引進(jìn)波士頓人工角膜、人工虹膜等 20多項(xiàng)國(guó)內(nèi)首例手術(shù)，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展全蔡司二代新全飛屈光手術(shù)設(shè)備 、CATALYST飛秒白內(nèi)障手術(shù)設(shè)備和藥械等真實(shí)世界研究并獲得八項(xiàng)注冊(cè)上市。作為國(guó)內(nèi)角膜移植數(shù)量前列的手術(shù)專家，首創(chuàng)閉合式穿透角膜移植和精準(zhǔn)成分板層移植等4項(xiàng)國(guó)際新術(shù)式，受邀于世界眼科大會(huì)等國(guó)際會(huì)議演講30余次。建立國(guó)家級(jí)限制性技術(shù)角膜移植實(shí)戰(zhàn)培訓(xùn)基地，培養(yǎng)國(guó)內(nèi)外醫(yī)生200余名，推動(dòng)技術(shù)規(guī)范化發(fā)展。

周  猛 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院、眼視光學(xué)院、生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院研究員，博士生導(dǎo)師，生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)系副主任。浙江省高層次人才、愛(ài)思唯爾中國(guó)高被引學(xué)者。長(zhǎng)期從事醫(yī)藥大數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的交叉科學(xué)研究，將生物信息技術(shù)應(yīng)用于疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、診斷和病理分析等方面，為重大疾病的預(yù)防和精準(zhǔn)診療提供了新的思路和方法。主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目4項(xiàng)，省部級(jí)項(xiàng)目多項(xiàng)，作為骨干參與多項(xiàng)國(guó)家和省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃；以一作和通訊作者（含并列）在Nat Comput Sci, Hepatology, Nat Commun, Adv Sci, Mol Cancer, J Immunother Cancer, NPJ Digit Med, Geno Med, BMC Med等國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI研究論文80余篇，論文總引用>5000余次，ESI熱點(diǎn)論文2篇，ESI高被引論文15篇，H指數(shù)40；授權(quán)中國(guó)發(fā)明專利10項(xiàng)；以主要完成人獲黑龍江省自然科學(xué)技術(shù)二等獎(jiǎng)，浙江省生物信息學(xué)會(huì)科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。Journal of translational medicine，BMC Genomic Data，F(xiàn)unctional & Integrative Genomics等多個(gè)SCI期刊副主編和編委。

杜媛媛 中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所研究員，博士生導(dǎo)師。長(zhǎng)期致力于以人多能干細(xì)胞定向分化和譜系重編程為平臺(tái)，研究人體細(xì)胞命運(yùn)決定及功能維持的內(nèi)在機(jī)制，旨在實(shí)現(xiàn)人體細(xì)胞的體外大規(guī)模制備、疾病模型的構(gòu)建以及細(xì)胞替代治療。作為核心成員參與全球首例人自體多能干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床研究。以第一作者和通訊作者（含共同）在Science、Cell、Nature Medicine、Cell Stem Cell、Nature Metabolism、Cell Research等期刊發(fā)表研究論文。

共同一作介紹：

姜  丹 香港大學(xué)眼科博士，溫州醫(yī)科大學(xué)博士后，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院主治醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師、校聘副研究員。擅長(zhǎng)角膜和眼表疾病的診斷與治療。長(zhǎng)期致力于干細(xì)胞治療眼病以及眼表疾病代謝重編程的研究。主持并參與了多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，以第一作者和通訊作者（含共同）在Genome Medicine，Theranostics, Cell Death & Disease，Eye and Vision和Investigative Ophthalmology & Visual Science等期刊發(fā)表研究論文多篇。

李  柯 博士研究生，研究方向聚焦于通過(guò)單細(xì)胞及空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)解析眼及相關(guān)疾病組織微環(huán)境。主持完成浙江省教育廳科研項(xiàng)目1項(xiàng)，申請(qǐng)發(fā)明專利1項(xiàng)。以第一作者（含共同）在Hepatology，Genome Medicine，Experimental & molecular medicine等高水平期刊發(fā)表論文多篇。

孫一寧 博士研究生，研究方向聚焦于眼科疾病的基因組學(xué)和單細(xì)胞空間組學(xué)分析，申請(qǐng)發(fā)明專利1項(xiàng)。在Genome Medicine，Investigative Ophthalmology & Visual Science、中華眼視光學(xué)與視覺(jué)科學(xué)等高水平期刊發(fā)表論文多篇。