NAT COMMUN. | 腦積水治療新突破！溫醫(yī)大眼視光陳江帆教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)A2A受體為關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)
近日，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院陳江帆教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表研究成果，首次揭示腦積水的新機(jī)制——腦脈絡(luò)叢中腺苷A2A受體（A2AR）的異常激活會(huì)觸發(fā)腦脊液過(guò)度分泌并導(dǎo)致腦室擴(kuò)大。同時(shí)，F(xiàn)DA上市藥物KW6002展現(xiàn)出治療潛力。這一發(fā)現(xiàn)為腦積水患者帶來(lái)了新的治療希望。鄭武副研究員、呂中月博士、陳江帆教授為通訊作者；鄭武副研究員、2021級(jí)碩士研究生胡瀾心、2024級(jí)博士研究生楊雨雯為共同第一作者。
腦積水作為一種嚴(yán)重影響兒童腦發(fā)育和成人神經(jīng)功能的疾病，主要由腦脊液循環(huán)紊亂引起。目前臨床主要依賴分流手術(shù)，但并發(fā)癥頻發(fā)，長(zhǎng)期以來(lái)缺乏有效的藥物治療方法。團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析腦積水患者的腦脊液樣本，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象：患者腦脊液中的腺苷含量約為對(duì)照人群的五倍；同時(shí)在兩種小鼠腦積水模型（自體血注射和高嶺土誘導(dǎo)）中，研究人員觀察到了同樣的腺苷升高與脈絡(luò)叢處A2AR表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象。這表明：在腦脊液-脈絡(luò)叢環(huán)境中積聚的腺苷- A2AR可能是誘發(fā)腦積水的重要信號(hào)源。
為驗(yàn)證這一假設(shè)，團(tuán)隊(duì)利用基因操作手段在腦脈絡(luò)叢中特異性增強(qiáng)A2AR表達(dá)。僅兩周后，小鼠即出現(xiàn)了明顯的腦室擴(kuò)大，且排除了腦脊液外流受阻的可能性，確認(rèn)這是由于腦脊液分泌過(guò)量引起的。
A2AR調(diào)控腦脊液分泌的雙重通路機(jī)制
研究不僅證實(shí)了A2AR激活與腦脊液分泌之間的因果關(guān)系，還深入闡釋了其分子作用機(jī)制。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)A2AR信號(hào)通過(guò)兩條重要通路共同驅(qū)動(dòng)腦脊液過(guò)量產(chǎn)生。
其一是促進(jìn)PI3K-Akt通路激活，從而增強(qiáng)關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白SPAK的磷酸化。其二是通過(guò)NF-κB通路下調(diào)ATP1A2的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，而ATP1A2是維持腦脈絡(luò)叢內(nèi)離子梯度與水分轉(zhuǎn)移的核心蛋白。研究顯示，當(dāng)SPAK被抑制或ATP1A2被恢復(fù)表達(dá)時(shí)，均可顯著阻斷A2AR過(guò)度激活帶來(lái)的腦室增大。這表明SPAK與ATP1A2是A2AR支配腦脊液分泌的關(guān)鍵分子。
最后，為了模擬患者腦脊液腺苷升高的真實(shí)環(huán)境，研究團(tuán)隊(duì)向正常小鼠腦室中連續(xù)注入腺苷。結(jié)果顯示：小鼠腦室逐漸擴(kuò)大，并出現(xiàn)SPAK磷酸化增強(qiáng)、ATP1A2下調(diào)等變化，而上述現(xiàn)象在敲低A2AR后完全消失。
藥物干預(yù)的有效性與臨床轉(zhuǎn)化潛力
研究最具臨床價(jià)值的部分在于藥物干預(yù)的可行性驗(yàn)證。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，選擇性A2AR拮抗劑KW6002能顯著減輕腦積水癥狀。這意味著腦積水患者有望獲得新的治療路徑。
陳江帆教授指出，腦脈絡(luò)叢通過(guò)感知腺苷變化調(diào)節(jié)腦脊液的產(chǎn)生，是機(jī)體應(yīng)對(duì)腦部損傷的一種原始保護(hù)機(jī)制，但在嚴(yán)重刺激下會(huì)成為病理性驅(qū)動(dòng)因素。這一認(rèn)識(shí)為理解腦積水在感染、出血、創(chuàng)傷后迅速發(fā)展的現(xiàn)象提供了全新解釋。
研究意義與未來(lái)展望
本研究首次從腦脊液生化信號(hào)的角度解釋了腦積水的發(fā)病機(jī)制，為腦積水治療提供了可轉(zhuǎn)化的藥物策略。隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程加速，腦積水患者數(shù)量可能繼續(xù)增加。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)減輕全球醫(yī)療系統(tǒng)負(fù)擔(dān)具有重要意義。
該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目的支持。
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