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隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的發(fā)展，科學家已發(fā)現(xiàn)大量與衰老、免疫和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳風險位點。然而，這些遺傳變異大多并不直接作用于基因本身，而是隱藏在非編碼區(qū)，其如何在特定細胞中影響疾病發(fā)生，長期以來缺乏清晰解釋。尤其在老年性視網(wǎng)膜黃斑變性、帕金森病等衰老相關(guān)疾病中，遺傳風險如何在不同腦細胞類型中被“解讀”，并通過復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮作用，仍是理解疾病機制的重要難題。

近年來，溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院蘇建忠教授團隊在單細胞遺傳領(lǐng)域取得系列進展，開發(fā)了scPagwas（Cell Genomics 2023 ）、scDrughunter （Cell Proliferations 2024）和 scBPS（Nature Microbiology 2025）等創(chuàng)新的計算方法，有效整合GWAS和單細胞多組學數(shù)據(jù)，識別復(fù)雜疾病或腸道菌群關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵細胞亞群、基因、通路和潛在治療靶點。

2025年12月17日，該團隊在Nature Aging在線發(fā)表題為Integrating polygenic signals and single cell multiomics identifies cell-type-specific regulomes critical for immune- and aging related diseases的研究論文，提出了一種全新的單細胞多組學分析框架scMORE，為破解這一難題提供了新的思路。

scMORE通過整合GWAS遺傳數(shù)據(jù)、單細胞轉(zhuǎn)錄組和染色質(zhì)可及性信息，能夠在單細胞水平識別與疾病相關(guān)的細胞類型特異性調(diào)控子網(wǎng)絡(luò)，精準定位哪些調(diào)控程序在特定細胞中驅(qū)動疾病風險。該方法首先基于廣義線性模型構(gòu)建轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并利用余弦相似性量化其細胞類型特異性；隨后結(jié)合 GWAS 基因?qū)用骊P(guān)聯(lián)信號及調(diào)控區(qū)—基因連接關(guān)系，評估遺傳風險在調(diào)控層面的作用；最終綜合兩類信息，計算性狀相關(guān)的調(diào)控子得分，從而識別疾病相關(guān)的增強子驅(qū)動調(diào)控子（eRegulons）。突破了以往僅關(guān)注基因?qū)用娴姆治鱿拗疲瑢⑦z傳風險直接映射到細胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中。在系統(tǒng)的基準測試中，scMORE 在多種血液學性狀數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性和準確性，整體性能優(yōu)于多種現(xiàn)有方法，顯示出較強的通用性和可擴展性。

在應(yīng)用層面，研究團隊將 scMORE 用于解析帕金森病的遺傳易感機制。通過整合近 6 萬個來自人中腦的單核多模態(tài)細胞數(shù)據(jù)與帕金森病的 GWAS 數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)，與疾病顯著相關(guān)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)主要集中在星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)前體細胞中，提示這些非神經(jīng)元細胞在帕金森病發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。進一步結(jié)合多種衰老相關(guān)性狀的遺傳數(shù)據(jù)，研究人員識別出一組同時連接“衰老”和“帕金森病風險”的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這些調(diào)控程序在患者相關(guān)細胞中表現(xiàn)出明顯異常，揭示了遺傳變異、衰老過程與細胞類型特異性調(diào)控之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)。

該研究不僅提出了一種可推廣的單細胞多組學分析工具，也為理解衰老和免疫相關(guān)疾病提供了細胞級、調(diào)控層面的遺傳解釋框架。相關(guān)成果的應(yīng)用有望加深對年齡相關(guān)性黃斑變性等衰老性眼病分子調(diào)控機制的理解，并為可干預(yù)靶點識別和創(chuàng)新治療策略的開發(fā)提供理論依據(jù)。

溫醫(yī)大眼視光醫(yī)院蘇建忠教授與馬云龍副研究員（現(xiàn)賓夕法尼亞大學博士后)為本研究的共同通訊作者，溫醫(yī)大助理研究員姚英豪、博士生周羿君、代偉為共同第一作者。